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科学家揭示癌细胞转移机制 为预防癌症复发提供新法

美国科学家日前发现,一种蛋白可使乳腺癌细胞在体内移动时存活下来,并形成新的肿瘤,这一过程称为转移。他们的结论源于实验室实验以及小鼠模型,从而解释了最常见的乳腺癌类型,即浸润性导管癌中的转移机制。这种被称为“E-钙粘蛋白”的蛋白质似乎限制了癌细胞内的分子应力,使它们足以存活至形成新的肿瘤。

这项研究成果发表于9月4日出版的《自然》杂志,可能为预防乳腺癌的复发带来新的方法。

“研究人员之前认为,癌细胞必须失去E-钙粘蛋白才能转移。”细胞生物学教授、约翰斯·霍普金斯金梅尔癌症中心癌症侵袭和转移项目的联合总监、研究负责人Andrew Ewald说,“这很难解释为何患者的乳腺肿瘤通常仍会继续表达E-钙粘蛋白。我们的研究旨在测试这种蛋白在最常见的乳腺癌亚型,即浸润性导管癌转移过程中的作用。”

Ewald指出,绝大多数乳腺癌和其他癌症所致死亡都是由转移引起的,因此,预防转移是癌症研究的关键目标。

从科学角度而言,转移分为许多不同的阶段,包括癌细胞侵入健康的乳腺组织、逃逸原发肿瘤、进入血管并在其中存活、进入新的器官,以及在肺部等远处器官中生存并播种新肿瘤。

癌细胞会在转移早期从原发肿瘤中脱离,已有大量研究重点探讨了癌细胞如何通过E-钙粘蛋白在分子层级相互黏附。在一些癌症中,例如被称为浸润性小叶癌(ILC)的乳腺癌类型,清除E-钙粘蛋白的基因突变似乎是发生转移的关键因素。

然而,在一些其他类型的癌症中,例如在浸润性导管癌(IDC,最常见的乳腺癌类型,占所有乳腺癌诊断的80%以上)中,这种蛋白质得以保留甚至过度表达,这是科学家至今无法解释的矛盾之处。

为研究这一问题,Ewald和他的同事测试了E-钙粘蛋白在浸润性导管癌的3种实验性模型中的作用,这些模型代表了人类乳腺癌的常见亚型:管腔型乳腺癌、基底细胞样乳腺癌和三阴性乳腺癌。这些不同的亚型具有不同的基因表达模式和不同的平均患者预后。

研究人员首先测试了E-钙粘蛋白在癌症入侵期间的作用。在所有3种模型中,E-钙粘蛋白基因的缺失显著提高了癌细胞入侵健康组织的能力。例如,在小鼠模型中,产生E-钙粘蛋白的肿瘤入侵其肿瘤边缘的6%,而不产生E-钙粘蛋白的肿瘤则入侵其边缘的82%。

在实验室实验和动物模型中,E-钙粘蛋白缺失妨碍了3种乳腺癌模型中的所有其他生物学转移阶段。无E-钙粘蛋白的细胞在迁移时会丢失,并且在脱离原发肿瘤后的每一步中都会发生大量死亡。Ewald称,极少数成功迁移并存活下来的细胞并没有在新器官中增殖,并且极少会形成新的肿瘤。

Ewald说:“好消息是,我们的研究表明,即使在理想的实验室环境中,转移过程的效率也似乎非常低。”研究表明,大约99%脱离原发肿瘤的细胞会死亡并且从未形成新的肿瘤。

研究结果表明,乳腺癌细胞需要黏附连接才能存活并最终扩散和导致患者死亡。“我们未来的研究着眼于探索如何靶向与E-钙粘蛋白相关的存活信号,防止发生转移,从而挽救患者的生命。”Ewald说。

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